Oncomir, microRNA associato ad un tumore

Pubblicato il 1 Dicembre 2021 da Veronica Baker

Solo una strana coincidenza (così come l’altro anagramma Moronic), oppure è un altro tassello in questo tentativo di distruzione della intera Umanità ?
Solo il tempo ce lo dirà.

Veronica Baker


Oncomir, microRNA associato ad un tumore

nucleotide
Un nucleotide è l’elemento base degli acidi nucleici. RNA e DNA sono polimeri formati da lunghe catene di nucleotidi. Un nucleotide consiste in una molecola di zucchero (ribosio nell’RNA o desossiribosio nel DNA) attaccata a un gruppo fosfato e a una base contenente azoto. Le basi usate nel DNA sono adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Nell’RNA, la base uracile (U) prende il posto della timina.

Un oncomir è un microRNA che è associato ad un tumore.
I microRNA sono brevi molecole di RNA lunghe circa 22 nucleotidi.

Essenzialmente, i miRNA mirano specificamente a certi RNA messaggeri (mRNA) per impedire loro di codificare una proteina specifica.

La disregolazione di alcuni microRNA (oncomir) è stata associata a specifici eventi di formazione del cancro (oncogeni).

Molti diversi oncomir da tempo sono stati identificati in numerosi tipi di cancro.

Gli oncomir sono associati alla carcinogenesi, alla trasformazione maligna ed alle metastasi.
Alcuni sono oncogeni, nel senso che la sovraespressione del gene porta alla crescita cancerosa.

Altri sono degli oncosoppressori, cioè geni che codificano per prodotti che agiscono negativamente sulla progressione del ciclo cellulare, proteggendo in tal modo le cellule dall’accumulo di mutazioni potenzialmente tumorali.

Gli oncogeni causano il cancro abbassando la regolazione dei geni attraverso meccanismi di repressione traslazionale e destabilizzazione dell’mRNA.
Questi geni down-regolati possono codificare per proteine che regolano il ciclo di vita della cellula.

Gli oncomir possono aumentare o diminuire nei tessuti cancerosi.
Nel caso di una maggiore attività degli oncomir, quest’ultimo sta probabilmente eliminando un gene soppressore del tumore.

Nei casi di oncomir sottoespressi, la regolazione è attenuata, permettendo alla cellula di proliferare liberamente.
Si è anche scoperto che i virus hanno miRNA che imitano parti di miRNA umani regolatori naturali.

Un esempio è il virus Epstein-Barr (EBV) che è associato a vari tipi di cancro.

Il primo legame tra miRNA e la crescita del cancro è stato riportato nel 2002 quando i ricercatori hanno osservato una down-regolazione di miR-15a e miR-16-1 in pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B.
Il termine è un portmanteau, derivato da “oncogenic” + “miRNA”, coniato da Scott M. Hammond in un articolo del 2006 che caratterizzava OncomiR-1.



Alcuni tumori possono essere “dipendenti” dagli oncomir, il che significa che per “rimanere” tumori, una concentrazione costante di oncomir deve essere presente.

Ciò è dimostrato dall’inattivazione dell’oncomir miR-21.
I topi che esprimono il miR-21 hanno contratto tumori pre-B di tipo linfoide maligno.

Dopo l’inattivazione del miR-21, i tumori sono completamente regrediti.
Questa dipendenza fa parte di un fenomeno più generale che coinvolge gli oncogeni, chiamato dipendenza da oncogene.

Potenziali usi clinici del miRNA

Sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia dei miRNA come potenziali marcatori per i tumori.
I microRNA hanno dimostrato di essere promettenti in questo campo grazie alla loro stabilità e specificità per le cellule ed i tumori.

Uno studio recente ha indagato l’uso del miRNA come biomarcatore nell’adenocarcinoma duttale pancreatico, una forma di cancro al pancreas.
Lo studio ha analizzato l’RNA di cisti pancreatiche biopsiate per identificare deviazioni nell’espressione dei miRNA.

Lo studio ha scoperto che 228 miRNA sono stati espressi in modo diverso rispetto alle cellule pancreatiche normali.

Incluso nei risultati c’era un’associazione tra il carcinoma epatocellulare e l’upregulation del miR-92a, un membro dell’OncomiR-1.

I microRNA extracellulari (exRNA) possono anche essere utili nella rilevazione clinica del cancro.
Per esempio, in uno studio su pazienti affetti da cancro con un tipo di linfoma chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), i livelli sierici di tre miRNA, miR-21, miR-155 e miR-210, erano più alti nei pazienti affetti da cancro che in quelli sani.

In particolare, i pazienti con un’alta espressione di miR-21 erano più inclini ad avere una sopravvivenza libera da recidiva.

Una tabella che elenca il tipo di cancro e i candidati biomarcatori exRNA associati può essere trovata in questo studio.

OncomiR-1

Il cluster di miRNA oncomiR-1 è uno dei gruppi di miRNA oncogeni dei mammiferi meglio caratterizzati.
Il gene oncomir-1, noto anche come mir-17-92, codifica un singolo trascritto mRNA che si ripiega in sei loop di stelo.

Diversi oncogeni associati al cancro sono generati da questi anelli staminali, tra cui miR-17, miR-18, miR-19a, miR-20, miR-19b, e miR-92.
È stato dimostrato che i miRNA della linea oncomiR-1 inibiscono la morte cellulare, quindi una maggiore espressione di oncomir-1 porta allo sviluppo di tumori.

I prodotti oncomir-1 inibiscono l’espressione del fattore di trascrizione E2F1, che può avere un impatto sull’apoptosi attraverso il percorso ARF-p53.
Si prevede che ci siano diverse centinaia di mRNA bersaglio per ogni miRNA, e quindi probabilmente molti bersagli aggiuntivi per la linea OncomiR-1.

Risorse e banche dati OncomiR

Esistono attualmente tre database online per la raccolta e l’annotazione dei miRNA oncogeni e tumorali :


Oncomir

 


OncoMir Cancer Database : database online per accedere ai dati di espressione basati sul sequenziamento dei miRNA del TCGA da oltre 10.000 tessuti tumorali e normali.
miRCancer : microRNA Cancer Association Database
Oncomir : una collezione di database di espressione di microRNA

Elenco degli oncomir identificati

miR-15
miR-16
miR-17
miR-18
miR-19a
miR-19b
miR-20
miR-21
miR-92
miR-125b
miR-155
miR-569
miR-196b

Caratteristiche e meccanismi di alcuni oncomir attualmente conosciuti dalla scienza

miR-17

Il microRNA-17, o miR-17, è un membro della famiglia OncomiR-1 ed uno dei primi miRNA ad essere identificato come oncogene.
Il miR-17 è stato confermato come bersaglio del fattore di trascrizione del ciclo cellulare E2F1, una proteina che non solo promuove la crescita cellulare ma anche la morte.

miR-19

Il microRNA-19, o miR-19, è un membro della famiglia OncomiR-1, e consiste di tre sotto-classificazioni sia negli esseri umani che nei topi : mir-19a, mir-19b1 e miR-19b2.
Il miR-19 ha dimostrato di downregolare la fosfatasi e tensin homolog (PTEN) aumentando efficacemente l’attività della via di segnale che promuove la sopravvivenza cellulare PI3K-Akt.

miR-21

Il microRNA-21, o miR-21, un Oncomir specifico, si riproduce velocemente nel cancro umano.
L’aumento del microRNA-21 è stata trovata in un’ampia varietà di tumori, tra cui glioblastoma, seno, colon-retto, polmone, pancreas, pelle, fegato, gastrico, cervicale, tiroide, e vari tumori linfatici ed ematopoietici.

È stato trovato per down-regolare il soppressore tumorale PDCD4, favorendo così la diffusione del cancro, la intravasazione e le metastasi.[13]

miR-155

Il microRNA-155, o miR-155, è un Oncomir comunemente sovraespresso nei tumori umani.
Nel cancro al seno è stato identificato come bersaglio del gene che codifica per una proteina chiamata suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1). Ricerche recenti suggeriscono che il miR-155 regola negativamente SOCS1, ma potrebbe essere un bersaglio fattibile nella terapia del cancro al seno.

miR-569

L’espressione eccessiva di miR-569 nelle cellule epiteliali del seno porta alla downregulation di un gene soppressore del tumore.
La crescita delle cellule aumenta.

Una forte associazione è stata identificata tra miR-569 e 3q26.2, un locus cromosomico che è amplificato in alcuni tumori al seno.
È stato dimostrato che l’espressione alterata del gene miR-569 influenza la crescita e la proliferazione delle cellule epiteliali del seno.

L’espressione ectopica di miR-569 ha portato alla proliferazione delle cellule tumorali ed alle metastasi.
Questo avviene attraverso l’inibizione del miR-569 di TP53INP1, un gene soppressore del tumore.

Rispetto ai tessuti normali e ai tumori meno maligni, TP53INP1 si presenta a livelli inferiori nei tumori più invasivi, presumibilmente in parte a causa del ruolo svolto dal miR-569.

Anti-Oncomir

Gli anti-Oncomir sono una classe di miRNA che regolano negativamente gli oncogeni.



Let-7 è il primo anti-comir identificato che funziona come un “post-trascrizionale-gatekeeper” di alcuni geni che controllano la crescita cellulare.

Per esempio, nel cancro del polmone alcuni oncogeni sono down-regolati da Let-7, che funziona per mantenere la normale progressione cellulare.
Altri anti oncogeni, tra cui miR-143 e miR-145, hanno dimostrato di down-regolare una vasta gamma di linee cellulari di tumori.



La formazione di tumori è stata osservata quando miR-143 e miR-145 sono down-regolati, in particolare nelle cellule di cancro al colon e gastrico.

Quando sono espressi nelle cellule del cancro al colon, miR-143 e miR-145 sono in grado di rallentare la crescita a livello traslazionale interferendo con MAPK7, un enzima responsabile della crescita cellulare.

Come via di ricerca terapeutica, la devitalizzazione chimica (cioè la modifica artificiale) di miR-143 e miR-145 può rivelarsi una versione più efficace delle loro controparti naturali.
In particolare, i miRNA modificati possono essere dotati di una maggiore resistenza alle nucleasi che altrimenti romperebbero i miRNA.


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